小儿珠蛋白生成障碍性贫血是怎么引起的

一、病因概述

珠蛋白生成障碍性贫血（也称地中海贫血）是一种遗传性疾病，其编码α珠蛋白基因的异常是导致此病症的主要原因。每个染色体上包含两个α基因，即α1和α2。根据α基因缺失和功能障碍的数量，可分为以下五种类型：

1. 静止珠蛋白产生障碍性贫血：也称为α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α-珠蛋白产生障碍性贫血。此类患者染色体缺乏α基因，临床特点为无症状，红细胞形态正常。诊断此类疾病较为困难，因为患者在出生时血液HbBart′s（γ4）含量仅为1%～2%，并在出生后三个月内消失。

2. α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白产生障碍性贫血：该病也称为标准型贫血α-其中一个染色体上的两个珠蛋白产生障碍性贫血α基因缺失或两个α珠蛋白生成障碍性贫血基因导致α链合成障碍。临床特征为无症状，红细胞形态略有变化，HbF正常。在出生时，HbBart占5%～6%，并在出生后三个月内消失。这种类型的疾病多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲以及HbH病患者。一般情况下，此类疾病无需治疗。

3. 血红蛋白H病：这是α珠蛋白生成障碍性贫血的一种中间类型，涉及16号染色体上的一对基因缺陷。临床特征为中度或重度小细胞低色素性贫血，新生儿血液HbBart占20%～30%。随着年龄的增长，会出现不同程度的贫血、黄疸、肝脾肿大等症状。成熟红细胞形态变化明显。老年儿童可能出现HbH（β4），而HbA2及HbF含量正常。

4. HbBart胎儿水肿综合征：此症状为α-珠蛋白产生障碍性贫血的纯合子状态，四个α基因全部缺陷。由于无法合成α链，导致HbA、HbA2和HbF的含量缺失。在胎儿期，γ和β链条大量形成γ4（HbBart）和β4（HbH），导致严重的慢性溶血和宫内胎儿组织缺氧、心力衰竭、水肿、流产等症状。若胎儿幸运出生，则可能出现全身严重水肿、腹水、严重贫血等症状。此病症双亲为α1同胞中珠蛋白产生障碍性贫血杂合子的发病率约为1/4。

5. 非缺失型α-珠蛋白产生障碍性贫血：此类型患者的α基因结构并未缺失，但存在功能障碍，表达水平降低。临床症状类似于α-生成障碍性贫血的基因类型。还存在β生成障碍性贫血的情况，涉及第11号染色体短臂上的珠蛋白基因缺陷。除了少数几种核苷酸缺失外，大多数情况都是由点突变引起的。在中国，β-生成障碍性贫血的发生率为0.67%，在广东、广西、云南、贵州等省的发病率较高。

二、发病机制详解

地中海贫血中的HbBart胎儿水肿综合征是由于缺失四个α肽链基因导致的。在胎儿期，由于缺乏α肽链基因，无法合成α肽链，只能合成γ链并聚合成HbBart（γ4）。由于HbBart的氧亲和力过高，导致组织严重缺氧和水肿。而HbH病则是由于三个α肽链基因的缺失或缺陷，导致只有少量α肽链生成。在胎儿期，这些肽链与γ肽链结合形成少量HbF（α2γ2）。随着年龄的增长，HbF可以存活至出生。γ肽链的合成转化未能与α肽链结合形成HbH（β4），这一过程中产生了游离的β肽链。HbH拥有较高的氧亲和力，但却丧失了运输氧气的功能。这些游离的β肽链在红细胞中容易变形，形成HbH包涵体，进而损害红细胞膜。

在标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血中，分别缺少2个和1个α肽链基因，导致肽链生成略有减少。而在β地中海贫血中，β肽链的合成出现障碍，但α肽链的合成却保持正常。尽管HbA（α2β2）的生成减少，但相对地，α肽链的过量产生可以与δ肽链和γ肽链结合，从而生成HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。仍有大量的游离α肽链沉淀在红细胞中，形成包涵体，损害红细胞膜。

这种情况使得中的幼红细胞过早受损，造成“红细胞生成无效”。流入血液循环的幼红细胞也会过早受损，导致脏器和肝脏功能过早衰退，进而引发溶血性贫血。为了应对这种状况，和外造血功能变得亢进，肝脾肿大。长期的增生会导致腔扩张，影响骨骼的正常生长和发育，造成骨生长畸形和发育障碍。

更为严重的是，溶血性贫血需要反复输血，导致血红素和铁积累过多。这些积累的铁血黄素会引起沉着，对身体产生进一步的损害。整个过程不仅影响身体的造血功能，还会对身体的多个系统造成损害，严重影响患者的生活质量。