专家谈靶向病理性血管重塑

心脑血管 2017-09-28 07:12心脑血管疾病www.xinxueguanw.cn

病理性血管重塑是以血管壁的增厚或变薄为特征,通过改变的细胞的和非细胞的成份。它是各种血管紊乱的主要原因,血管失常有、血管成型后再狭窄、同种异体移植物血管病变、动脉瘤和肺动脉。病理性血管重塑发生在对各种血管损伤的应答中,这些损伤有机械损伤(血管成形术或者支架植入术)或者生物损伤(脂肪、病、抽烟或者病毒)。它是一个多基因过程涉及血管壁或循环中的多种细胞类型,包括内皮细胞(ECs)、平滑肌细胞(SMCs)、纤维母细胞、白血球和血小板。病理性血管重塑的一个特点是血管平滑肌细胞的转型,从一个会收缩的已分化的表型转变成一个类似成肌纤维细胞合成物的表型。合成的SMCs获得了增殖、迁移、占据脂肪以及分泌炎症因子和ECM蛋白的能力,在血管重塑里具有重要作用。这样基于对SMCs表型转变的特殊控制的新的治疗策略,可能在反抗病理性血管重塑和治疗血管损伤方面表现出很好的机会。

在正常血管中,内皮细胞合成和分泌生物物质例如环前列腺素(PGI2)和一化氮(NO),它们不仅作为血管舒张剂起作用,而且抑制SMC表型转变以及其他与合成表型有关的特性。环核苷酸cAMP和cGMP是PGI2和NO的主要调控者,各自地,在控制血管结构完整性和功能中起重要作用。例如,研究已表明cAMP和cGMP促进SMC放松,也抑制SMC增殖/迁移,血小板激活/聚集,和白血球粘附/渗透,所有与病理性重塑有关的关键事件。PDEs通过催化环核苷酸的水解作用,在调控细胞内环核苷酸信号的振幅、持续、划分方面起重要作用。至今,超过60种不同的从22种基因中衍生的PDE同工酶已被识别,集合到11个大家族中(PDE1-PDE11)。PDEs表达在一种细胞/组织特异性的行为,仅有少数酶表达在任何单细胞类型。

我们特别对PDE1感兴趣,它是能在钙调蛋白存在时被钙离子激活的一种酶家族。PDE1的钙离子依赖性激活可能在钙离子介导的重塑前信号和环核苷酸介导的抗重塑之间的交谈中起重要作用。例如,已经表明钙离子介导的cGMP降低可以被PDE1抑制剂恢,表明PDE1的活性对钙离子拮抗的cGMP有作用。在血管壁中,PDE1的活性主要存在于SMCs中。实验证据表明PDE1的活性对调节合成的SMC生长、存活和在培养的合成SMCs里ECM合成起重要作用。使用PDE1抑制剂,表明抑制PDE1活性,在血管损伤的动物模型里会减少内膜/中膜厚度,且改善人的隐静脉重塑。这些观察强烈说明PDE1的活性在病理性血管重塑里起关键作用,PDE1的抑制可能是一种潜在的治疗手段来对抗病理性血管重塑在血管疾病中。

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